基2020N100 逆轉腫瘤耐藥天然産物的篩選及機理研究

BRAF（V600E）基因突變發生在肺癌、甲狀腺癌、大腸癌、血癌、黑色素瘤等多腫瘤中，並與這些腫瘤的發展密切相關。維羅非尼是美國FDA於2011年8月批准的第一個BRAF（V600E）抑制劑，在2016年的銷售額為2.13億美元。雖然靶向BRAF（V600E）治療的效果顯著，但多數患者在8個月內耐藥。耐藥性問題是治療該型腫瘤急需解決的難題。細胞及動物實驗證實靶向熱休克蛋白90（Hsp90）可逆轉BRAF（V600E）突變型腫瘤耐藥。並且，Hsp90在癌細胞中呈現高親和力狀態，可以吸引Hsp90抑制劑在腫瘤中選擇性積累。因此，靶向Hsp90被認為是克服BRAF（V600E）突變型腫瘤耐藥的理想策略。然而，目前的Hsp90抑制劑具有不穩定或毒性等缺點。非常有必要研發新的、高效低毒的靶向Hsp90的新藥，用於治療耐藥的BRAF（V600E）突變腫瘤患者，促進我市醫藥經濟發展。天然產物有活性強、毒性低、易獲得等優點，是新藥研發的寶貴資源。我們前期篩選研究發現，天然小分子化合物小白菊內酯、金聖草素、人參皂苷Rg3可與Hsp90結合、抑制耐藥BRAF（V600E）黑色素瘤細胞中Hsp90的ATP酶活性及細胞的增殖。動物實驗發現，小白菊內酯與金聖草素可抑制荷耐藥黑色素瘤細胞裸鼠模型上黑色素瘤的生長，對裸鼠無明顯毒副作用。本項目的研究目標為：1）明確小白菊內酯、金聖草素、人參皂苷Rg3逆轉BRAF(V600E)腫瘤耐藥的作用和安全性。2）闡明三種天然產物與抑制Hsp90有關的分子機制。本項目的實施將為開發小白菊內酯、金聖草素、人參皂苷Rg3成為治療對BRAF（V600E）靶向藥耐受之腫瘤患者的新藥物奠定藥理基礎。終將惠及我市乃至全球對BRAF（V600E）靶向藥物耐受的腫瘤患者，及我市藥物生產、銷售企業，具有巨大的經濟和社會效益。